تقوم الخلايا بشكل روتيني بتفكيك نفسها لإخراج نفاياتها ، مما يساعد في البقاء على قيد الحياة والوقاية من الأمراض

لا تدع مخطط الكتاب المدرسي لخلية مبسطة ثنائية الأبعاد يخدعك – داخل هذا الهيكل الصغير للحياة يوجد عالم معقد من الآلات الجزيئية التي يتم بناؤها باستمرار ، ووضعها موضع التنفيذ ، ثم تفككها في النهاية.

تستخدم الخلايا آلاف البروتينات المختلفة داخلها كأدوات لتشكيل بيئتها الداخلية. في هذه البيئة توجد حجرات متخصصة تعرف باسم العضيات التي تؤدي وظائف الخلية. عضيتان مهمتان داخل الخلايا هما الميتوكوندريا والشبكة الإندوبلازمية ، والتي تنتج الطاقة وتجمع البروتينات ، على التوالي.

نظرًا لأن النشاط الخلوي الروتيني يولد منتجات ثانوية سامة يمكن أن تلحق الضرر بالخلية ، فهناك حاجة إلى نظام التخلص من هذه الجزيئات وإعادة تدويرها داخل الخلايا. إحدى هذه العمليات هي الالتهام الذاتي ، وهي شكل من أشكال خلايا الاستهلاك الذاتي تستخدم للتخلص من المكونات غير الطبيعية أو الزائدة وإعادة تدويرها ، بما في ذلك البروتينات والعضيات. المصطلح مشتق من اليونانية ، ويترجم حرفياً إلى “الأكل الذاتي”. في عام 2016 ، فاز عالم الأحياء الخلوي يوشينوري أوسومي بجائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب عن عمله في الالتهام الذاتي. الالتهام الذاتي ضروري للصحة الخلوية وطول العمر. عندما لا تعمل هذه العملية بشكل جيد ، فإنها ترتبط بالعديد من الأمراض التي تصيب الإنسان ، بما في ذلك الأمراض التنكسية العصبية وأمراض القلب والأوعية الدموية والسرطان.

نحن باحثون ندرس كيفية تنشيط الالتهام الذاتي في الخلايا. في بحثنا المنشور مؤخرًا ، قمنا بفحص منظمين رئيسيين لهذه العملية وحددنا دورًا فريدًا يلعبه أحدهما في تحطيم الميتوكوندريا والذي قد يكون بمثابة هدف محتمل لعلاج أمراض معينة.

الالتهام الذاتي وأمراض الإنسان

العلاقة بين الالتهام الذاتي والمرض معقدة وغير مفهومة جيدًا.

على سبيل المثال ، يبدو أن الالتهام الذاتي يلعب دورًا متناقضًا في الإصابة بالسرطان. من ناحية ، أظهرت بعض الدراسات أنه نظرًا لأن هذه العملية تكبح الأورام عن طريق القضاء على المواد التي قد تكون ضارة ، فإن الالتهام الذاتي المنخفض أو الضعيف يمكن أن يحول الخلية إلى سرطانية. من ناحية أخرى ، فإن تنشيط الالتهام الذاتي بعد تشكل الورم يمكن أن يعزز السرطان من خلال مساعدته على التكيف والبقاء على قيد الحياة ، مما قد يؤدي إلى مقاومة العلاج.

تشير هذه النتائج إلى أنه من المهم بشكل خاص فهم الخطوات الدقيقة وتوقيت الالتهام الذاتي عندما يتعلق الأمر باستهداف هذه العملية كإستراتيجية لعلاج السرطان. يقوم الباحثون بتقييم التأثيرات المضادة للسرطان لعقارين من دوائين الملاريا ، هما الكلوروكين والهيدروكسي كلوروكوين ، اللذان يعرقلان الخطوات النهائية للالتهام الذاتي. حتى الآن ، لديهم فعالية متفاوتة حسب نوع السرطان ومرحلته.

تلعب البلعمة الذاتية المختلة دورًا مهمًا أيضًا في معظم أمراض التنكس العصبي. يُعد تراكم البروتينات غير الطبيعية في خلايا الدماغ من السمات الشائعة في مرض الزهايمر ومرض باركنسون ومرض هنتنغتون والتصلب الجانبي الضموري. يعتقد بعض العلماء أن تراكم هذه البروتينات يرجع جزئيًا على الأقل إلى انخفاض تدهورها من خلال الالتهام الذاتي.

الالتهام الذاتي مهم أيضًا لصحة القلب. وجد الباحثون أن الالتهام الذاتي في القلب يتراجع مع تقدم العمر ويساهم في الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. يؤدي انخفاض الالتهام الذاتي في خلايا عضلة القلب إلى تراكم القمامة الخلوية التي يمكن أن تؤثر على قدرتها على الانقباض بل وتسبب موتها. مع وجود خلايا أقل وتقلص أقل ، يمكن أن يؤدي تراكم المواد السامة في خلايا عضلة القلب في النهاية إلى فشل القلب.

تحطيم الميتوكوندريا مع الميتوفاجي

لكي تكون عملية الالتهام الذاتي فعالة ، فإنها تحتاج على وجه التحديد إلى التخلص من البروتينات أو العضيات التالفة فقط داخل الخلية. قد يؤدي التدهور غير المنضبط إلى حرمان الخلية من احتياجاتها الأساسية.

هذا صحيح بشكل خاص للميتوكوندريا ، حيث تعتمد الخلايا عليها في الكثير من إنتاجها للطاقة. كان فريقنا مهتمًا جدًا بالكيفية التي تضمن بها الخلايا أن الالتهام الذاتي للميتوكوندريا ، المعروف أيضًا باسم ميتوفاجي ، يزيل فقط الميتوكوندريا المختلة وظيفيًا بينما يحافظ على الأجزاء السليمة من الخلية. تم ربط الوعاء الدموي المختل بالسرطان والتنكس العصبي وأمراض القلب والأوعية الدموية ، من بين أمراض أخرى.

تبدأ عملية الالتهام الذاتي عندما تبدأ الخلية في تكوين غشاء بالقرب من البروتينات أو العضيات التالفة. سوف يتوسع هذا الغشاء إلى حويصلة ، أو كيس ، يُعرف باسم جسيم البلعوم ، الذي يبتلع المادة التالفة. سوف يندمج بعد ذلك مع بنية خلوية داخلية أخرى مليئة بالحمض يسمى الليزوزوم الذي يساعد في تحلل حمولته.

Beclin1 هو بروتين معروف بتعزيز تكوين البلعمة الذاتية في الخلايا. ومع ذلك ، فإن دوره في التخفيف مثير للجدل ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى أنه لا يُعرف سوى القليل جدًا عن قريبه المقرب Beclin2. أردنا فصل وظائف هذين البروتينين وتحديد دورهما في التخفيف. للقيام بذلك ، استخدمنا نماذج الخلايا البشرية والفأرية لفحص كيفية تأثير وجود أو عدم وجود هذين البروتينين على الالتهام الذاتي.

اكتشفنا أن تنشيط منطقة فريدة من نوعها لـ Beclin1 يمكّنها من تعزيز تكوين البلعمة الذاتية بجانب الميتوكوندريا المختلة وظيفيًا ، مما يسهل تدهورها في الخلايا البشرية. نظرًا لعدم وجود منطقة مماثلة في Beclin2 ، فإن هذا يعني أن Beclin1 فقط قد يكون ضروريًا للتخفيف.

ومن المثير للاهتمام ، أننا لاحظنا أيضًا Beclin1 في نقاط اتصال منفصلة بين الميتوكوندريا والشبكة الإندوبلازمية أثناء عملية التفتيت. يدعم هذا الأبحاث الناشئة التي تشير إلى أن التفاعلات الفيزيائية بين هذه العضيات تسهل نقل جزيئات معينة ضرورية لتكوين البلعمة الذاتية. يشير عملنا إلى أن Beclin1 فقط هو الذي يروج لابتلاع الميتوكوندريا التالفة في هذه المواقع. قد يؤدي Beclin2 دورًا مختلفًا في الالتهام الذاتي في حالات أخرى.

استهداف الالتهام الذاتي للعلاج

يمثل الالتهام الذاتي هدفًا علاجيًا محتملاً للعديد من الأمراض المختلفة. يدرس فريقنا حاليًا كيفية مساهمة الالتهام الذاتي في تراكم البروتين واختلال وظائف الميتوكوندريا في القلب ، ونعمل على تطوير أدوات جديدة لقياس هذه العملية في النماذج الخلوية والحيوانية.

ومع ذلك ، فإن الاستراتيجيات العلاجية لتنظيم الالتهام الذاتي معقدة بسبب حقيقة أنها عملية معقدة متعددة الخطوات تتضمن العديد من البروتينات المختلفة. قد تتطلب بعض الأمراض استهداف الخطوات المبكرة لتكوين الجسيم الذاتي ، بينما قد يتطلب البعض الآخر التركيز على وقت اندماجها مع الجسيمات الحالة. علاوة على ذلك ، قد تستفيد حالات المرض المختلفة من تنشيط أو تثبيط الالتهام الذاتي. يجب القيام بالمزيد من العمل لتحديد جميع البروتينات المحددة التي تنظم كل خطوة من مسار الالتهام الذاتي وكيفية ضبط الخلايا لهذه العملية في كل من الصحة والمرض.

نعتقد أن مساعدة الخلايا على تسخير قوة الالتهام الذاتي في عالم جزيئي معقد يمكن أن تدربها على اتباع العناصر الثلاثة – التقليل ، وإعادة الاستخدام ، وإعادة التدوير – لتعزيز الصحة وطول العمر.