أظهرت دراسة جديدة أجريت على الفئران أن الأحماض الصفراوية وميكروبات الأمعاء يمكن أن تعالج التصلب المتعدد

يتميز التصلب المتعدد بتلف الجهاز المناعي. يبدأ الجهاز المناعي للمريض في معالجة الطبقة الواقية للأعصاب – التي تسمى المايلين – على أنها خطيرة. يمكن أن يتسبب تلف الأعصاب اللاحق في مجموعة متنوعة من الأعراض ، بما في ذلك ضعف العضلات والألم وفقدان البصر. لا يوجد علاج لمرض التصلب العصبي المتعدد حاليًا ، ولا يزال الأطباء لا يفهمون تمامًا أسبابه.

في حين أن هناك مكونًا وراثيًا لمرض التصلب العصبي المتعدد ، تلعب العوامل البيئية أيضًا دورًا كبيرًا في تحديد ما إذا كان الشخص سيصاب بالمرض. تشير الدلائل الحديثة إلى أن ما يوجد في جهازك الهضمي قد يكون أيضًا مساهماً ذا مغزى في خطر الإصابة بالأمراض.

أنا وزملائي في جامعة فيرجينيا نعمل على فهم التواصل ثنائي الاتجاه بين جسم الإنسان والبكتيريا التي تعيش في جهازه الهضمي. في بحثنا المنشور مؤخرًا ، وجدنا أنه يمكن تسخير حمض الصفراء في الأمعاء لحماية الأشخاص المعرضين لخطر الإصابة بمرض التصلب العصبي المتعدد من الإصابة بالمرض ، مما يوفر وسيلة جديدة لتطوير الأدوية.

ميكروبيوم الأمعاء والمناعة الذاتية

تعيش تريليونات البكتيريا في أمعاء الإنسان. أنها تساعد الجسم في كل شيء من هضم الطعام لمنع فرط نمو البكتيريا المعدية والخطيرة. كما أنهم “يثقفون” جهاز المناعة للتعرف على ما هو خطير وما هو ليس كذلك. إذا تم اضطراب هذه العملية ، فقد يصبح الجهاز المناعي مفرط النشاط ويبدأ في علاج الأجزاء الطبيعية من الجسم على أنها خطيرة. وهذا ما يسمى بالمناعة الذاتية.

يعتقد العلماء أن إحدى الطرق التي تتواصل بها البكتيريا والجهاز المناعي مع بعضهما البعض هي من خلال مستقبل أريل الهيدروكربوني ، أو AHR ، الموجود في معظم خلايا الجسم. يعمل هذا البروتين كمركز اتصال للطوارئ – عندما يواجه مواد كيميائية معينة ، فإنه سيحدد الاستجابة المناسبة ويرسل إشارة إلى الخلية توصي بما يجب أن تفعله.

بينما أظهر الباحثون أن الإشارات الواردة من AHR تؤثر على تطور التصلب المتعدد ، فإن كيفية حدوث ذلك غير واضحة. لفهم ما يفعله AHR على وجه التحديد في أحشاء المرضى الذين يعانون من مرض التصلب العصبي المتعدد ، قمنا بإجراء هندسة وراثية للفئران التي تفتقد إلى AHR في بعض خلاياها المناعية. من خلال إسكات نشاط AHR ، يمكننا فهم الدور الذي قد يلعبه في المناعة الذاتية.

توقعنا معرفة المزيد من هذه التجربة عن الاتصال الجزيئي للخلايا المناعية. وبدلاً من ذلك وجدنا شيئًا مفاجئًا: لقد تغيرت بيئة الأمعاء في هذه الفئران. على وجه التحديد ، تم تغيير التركيب الكيميائي لأمعائهم ، مما يشير إلى أن عملية التمثيل الغذائي لبكتيريا الأمعاء قد تغيرت. هذا يعني أن AHR لا يستشعر فقط ما يحدث في القناة الهضمية ، ولكن المستقبل يعمل أيضًا على تشكيل بيئتها بنشاط.

الأهم من ذلك ، وجدنا أن الفئران التي لا تحتوي على AHR كانت قادرة على التعافي من مرض التصلب العصبي المتعدد. في نموذج الفئران الخاص بنا من مرض التصلب العصبي المتعدد ، قمنا بتحفيز المناعة الذاتية عن طريق تحصين الفئران ضد المايلين ، وهي الطبقة الواقية المحيطة بالخلايا العصبية. وهذا يعني أن الجهاز المناعي للفئران مهيأ لمهاجمة المايلين ، مما أدى إلى ضعف التحكم في العضلات والشلل الملحوظ في مرض التصلب العصبي المتعدد. أردنا اختبار ما إذا كان ميكروبيوم الأمعاء قد لعب دورًا في سبب قدرة الفئران التي لا تحتوي على AHR على التعافي. عندما زرعنا بكتيريا الأمعاء من المسالك الهضمية للفئران بدون AHR في الفئران باستخدام AHR ، وجدنا أن الفئران التي تحتوي على AHR كانت قادرة أيضًا على التعافي من الشلل. هذا يعني أن ميكروبيوم الأمعاء كان يقود التعافي من مرض التصلب العصبي المتعدد.

وجدنا أيضًا أن أحشاء الفئران التي لا تحتوي على AHR تحتوي على مستويات عالية من الأحماض الصفراوية – وهي مواد كيميائية تنتج في الكبد وتفرز في الأمعاء تساعد على الهضم. غالبًا ما يتم تكسير الأحماض الصفراوية بواسطة البكتيريا الموجودة في الأمعاء.

أحد حامض الصفراء على وجه الخصوص ، يسمى حمض التوروكوليك ، كان يتركز بشكل خاص في الفئران التي لا تحتوي على AHR. لاختبار ما إذا كان حمض التوروكوليك يوفر الحماية ضد مرض التصلب العصبي المتعدد ، قمنا بتغذية الفئران بهذه المادة الكيميائية مع AHR عندما بدأوا في تطوير المناعة الذاتية للميالين. بينما أصيبت الفئران الضابطة التي تم تغذيتها بمحلول ملحي بالشلل من الخصر إلى أسفل ، فإن الفئران التي تم تغذيتها بحمض التوروكوليك تذبذبت قليلاً قبل أن تتعافى.

مع مزيد من التحقيق ، اكتشفنا أن هذه الفئران كانت قادرة على استعادة التحكم الحركي لأن خلايا المناعة لديها لم تكن قوية. أدى تعريض الخلايا المناعية للأحماض الصفراوية إلى تقصير العمر الافتراضي للخلايا ، وبالتالي منعها من التسبب في نفس القدر من الضرر للميالين والخلايا العصبية الحركية.

بينما ما زلنا لا نفهم سبب إضعاف الأحماض الصفراوية للخلايا المناعية ، نعتقد أنها قد تكون خطوة أساسية لفهم كيفية مقاطعة المناعة الذاتية في مرض التصلب العصبي المتعدد واضطرابات المناعة الذاتية الأخرى.

علاجات أفضل لمرض التصلب المتعدد

العلاجات الحالية المتاحة لاضطرابات المناعة الذاتية مثل مرض التصلب العصبي المتعدد هي عقاقير مثبطة للمناعة تعمل على تهدئة الاستجابة المناعية. في حين أن هذه الأدوية يمكن أن تقلل من الانتكاس وتؤخر تطور المرض ، فإنها يمكن أن تعرض المرضى أيضًا لخطر الإصابة بالعدوى والآثار الجانبية الصعبة. مع جائحة COVID-19 ، أصبح خطر ضعف جهاز المناعة أكثر وضوحًا.

يمكن أن يساعد العثور على طرق أخرى لتهدئة فرط نشاط الجهاز المناعي ، مثل الأحماض الصفراوية ، الباحثين على ابتكار عقاقير أكثر أمانًا يمكن أن تساعد في الوقاية من المرض أو علاجه. ينتج الجسم ثمانية أحماض صفراوية مختلفة لكل منها خصائص كيميائية مختلفة. يعمل فريقنا على تحديد ما إذا كان حمض التوروكوليك هو الخيار الأفضل حقًا لعلاج مرض التصلب العصبي المتعدد أو إذا كان حمض الصفراء الآخر – أو مزيج من عدة – سيكون أكثر فعالية.

الأحماض الصفراوية بعيدة عن أن تكون جاهزة للاستخدام كعلاج عند الناس. لكننا نعتقد أن مفتاح منع التصلب المتعدد قد يكون بداخلنا بالفعل.