نحن نقترب خطوة من معرفة كيف يمكن للحمض النووي الخاطئ أن يؤثر على مخاطر الأمراض

الحمض النووي هو دليل تعليمات أجسامنا. يحتوي على جميع المعلومات التي تحتاجها خلايانا لصنع البروتينات والجزيئات الأخرى الحيوية لتطورنا ونمونا وبقائنا.

نرث نوعين مختلفين من الحمض النووي من آبائنا: الحمض النووي النووي والميتوكوندريا (mtDNA). الحمض النووي هو خليط متساوٍ من كلا الوالدين. mtDNA نرثه فقط من أمهاتنا. إنه يشفر المكونات الأساسية التي تحتاجها الميتوكوندريا لدينا لإنتاج الطاقة.

الميتوكوندريا هي مراكز القوة أو البطاريات لخلايانا. وبالتالي ، يمكن أن تؤثر التغييرات الجينية (أو المتغيرات) في تسلسل mtDNA على إنتاج الطاقة في خلايانا.

تحدث المتغيرات الجينية بشكل طبيعي. معظمها غير ضار. عندما تكون هذه المتغيرات ضارة ، فإنها يمكن أن تقلل من كمية الطاقة المنتجة في خلايانا. قد يتسبب فقدان الطاقة في أن الخلايا التي تعتمد بشكل خاص على الطاقة (مثل خلايا الدماغ أو خلايا القلب) لا تعمل بشكل جيد جدًا أو حتى تموت. وهذا بدوره يمكن أن يؤدي إلى ظهور أمراض مثل الزهايمر وباركنسون.

مرض باركنسون هو مرض عضال يصيب الخلايا العصبية في الدماغ. تتطلب هذه الخلايا الكثير من الطاقة. عادة ما ينتجون مادة كيميائية تسمى الدوبامين تساعد على تنظيم حركاتنا واستجاباتنا العاطفية. في الأشخاص المصابين بمرض باركنسون ، تموت هذه الخلايا العصبية ولا ينتج الدماغ ما يكفي من الدوبامين. نتيجة لذلك ، يعاني الأشخاص المصابون بمرض باركنسون من أعراض تؤثر على حركاتهم الجسدية (ارتعاش أثناء الراحة وفقدان التوازن) بالإضافة إلى مزاجهم وانفعالاتهم (الاكتئاب).

لا يزال فهمنا لمرض باركنسون بعيدًا عن الاكتمال ، خاصة في مجتمعات متنوعة مثل جنوب إفريقيا. لكن يعتقد الباحثون الآن أنه في معظم الحالات ، ينتج مرض باركنسون عن تفاعل معقد بين العوامل الجينية (المتغيرات الجينية) والعوامل البيئية (على سبيل المثال التعرض للسموم البيئية). من المحتمل أن تتداخل هذه العوامل مع الأداء الصحي للخلايا العصبية المنتجة للدوبامين في الدماغ.

يعد تحديد المتغيرات الجينية المحتملة التي تؤثر على خطر الإصابة بمرض باركنسون أمرًا أساسيًا لفهم المرض بشكل أفضل. يمكن أن يساعد أيضًا في تطوير علاجات أفضل وأكثر استهدافًا تكون فعالة في السكان المحليين بالإضافة إلى السكان الأوروبيين أو الآسيويين المدروسين جيدًا.

تهدف مجموعتنا البحثية إلى الكشف عن العوامل الوراثية التي تسهم في الإصابة بمرض باركنسون في السكان المحليين المتنوعين في جنوب إفريقيا. وجدت الأبحاث السابقة أن عوامل الخطر الجينية تختلف على الأرجح بين السكان.

التطور البشري

خلال التطور البشري ، تم نقل المتغيرات الجينية من جيل إلى آخر ، جنبًا إلى جنب مع متغيرات جديدة من كل جيل. وقد سمح هذا لـ mtDNA لدينا بتجميع الكثير من المتغيرات الجينية. أدى تراكم هذه المتغيرات الجينية في سلالات الأمهات إلى تكوين ما يسمى مجموعات هابلوغروبس (يُشار إليها بالحروف) أو سلالة وراثية للأم. يشترك الأشخاص الذين ينتمون إلى نفس مجموعة هابلوغروب في مجموعة مشتركة من متغيرات mtDNA.

تشير الدلائل الحديثة من دراسة الاعتلال العصبي البصري الوراثي (LHON) في Leber ، وهو مرض يؤثر على mtDNA ويؤدي إلى فقدان البصر ، إلى أن المتغيرات الشائعة ، وغير الضارة بخلاف ذلك ، mtDNA يمكن أن تكون ضارة إذا حدثت “في غير مكانها” على خلفية مجموعة فردية غير شائعة .

في دراسة حديثة ، افترضت أنا وزملائي أن الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا ، الناتج عن “عدم توافق” متغيرات هابلوغروب الشائعة ، يمكن أن يلعب أيضًا دورًا في تعريض الناس لأمراض أكثر شيوعًا وتعقيدًا مثل باركنسون.

أصل أفريقي

سبق أن ثبت أن متغيرات mtDNA الشائعة التي تحدث “خارج المكان” تسبب خللًا وظيفيًا في الميتوكوندريا. كما أن الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا قد تورط مرارًا وتكرارًا في الإصابة بمرض باركنسون. بناءً على هذه المعرفة ، شرعت مجموعتنا البحثية في التحقيق فيما إذا كانت هذه المتغيرات “خارج المكان” يمكن أن تساهم في خطر الإصابة بمرض باركنسون في سكاننا الأفارقة المحليين.

دراستنا هي الأولى من نوعها للتحقيق في mtDNA في الأفراد من أصل أفريقي الذين يعيشون مع مرض باركنسون. كما أنه أول من يستكشف دور متغيرات mtDNA “خارج المكان” في خطر الإصابة بمرض باركنسون.

للتحقيق في هذا الأمر ، قمنا بتسلسل الحمض النووي الميتوكوندري الكامل للأفراد المصابين بمرض باركنسون والمتطوعين الأصحاء غير المصابين بالشلل الرعاش.

إجمالاً كان لدينا مجموعتان من الأشخاص المصابين بمرض باركنسون. مجموعة حالات من أصل أفريقي ومجموعة أخرى من حالات أصل أوروبي. بالإضافة إلى ذلك ، كان لدينا ثلاث مجموعات من المتطوعين الأصحاء: اثنتان من أصل أفريقي وواحدة من أصل أوروبي.

الموجودات

وجدنا عددًا أكبر بكثير من الأشخاص ذوي الأصول الأفريقية المصابين بمرض باركنسون الذين يحملون متغيرات “خارج المكان” مقارنة بالمتطوعين الأصحاء من إحدى مجموعتي التحكم الأفريقيتين.

لكننا لم نلاحظ هذا الاختلاف الكبير عند مقارنة حالات مرض باركنسون الأفريقي بمجموعة التحكم الإفريقية الثانية. كما أننا لم نلاحظ هذا الاختلاف عندما قارنا حالات مرض باركنسون من أصل أوروبي مع المتطوعين الأوروبيين.

تعني النتائج المختلطة أننا لا نستطيع أن نقول على وجه اليقين أن التباين “خارج المكان” يمكن أن يكون عامل خطر وراثي لمرض باركنسون في السكان المحليين من أصل أفريقي ، ولكن ليس في السكان الأوروبيين. ستكون هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات التي تكرر النتائج التي توصلنا إليها لتأكيد ذلك.

عواقب

على الرغم من أننا لم نتمكن من تكرار النتائج التي توصلنا إليها عبر جميع مجموعات الدراسة لدينا ، فإن اكتشافنا الوحيد المهم يوسع الدور المحتمل للمتغيرات “خارج المكان” في المرض ، من مرض الميتوكوندريا المرتبط بـ mtDNA إلى مرض باركنسون.

نتوقع أن المتغيرات “خارج المكان” يمكن أن تسبب تغيرات طفيفة في إنتاج طاقة الخلية. هذا ، إلى جانب عوامل الخطر الإضافية لمرض باركنسون (على سبيل المثال المتغيرات الجينية في الحمض النووي النووي أو التعرض للسموم البيئية) ، يمكن أن يساهم في اختلال وظائف الميتوكوندريا الذي يؤدي في النهاية إلى ظهور المرض.

تعتبر هذه المتغيرات “غير الملائمة” شائعة ويعتقد أنها أقل ضررًا من الأنواع النادرة. ومع ذلك ، فإن عملنا جنبًا إلى جنب مع عمل الآخرين ، يسلط الضوء على أهمية النظر في متغيرات mtDNA “غير الملائمة” في المرض حيث قد يكون لهذه المتغيرات القدرة على إلحاق الضرر عند إخراجها من السياق.

لعلاج الأمراض المعقدة مثل مرض باركنسون بشكل فعال وعلاجها في نهاية المطاف ، نحتاج أولاً إلى تحديد جميع أسبابها. الدراسات الإضافية التي تؤكد التباين “خارج المكان” كمساهم جيني محتمل آخر للمرض ، تقربنا خطوة واحدة من تجميع اللغز المعقد المتمثل في مرض باركنسون.