كل نوع من أنواع السرطان فريد من نوعه – لماذا تتطلب السرطانات المختلفة علاجات مختلفة ، وكيف يدفع التطور مقاومة الأدوية

السرطان مرض تطوري. نفس القوى التي حولت الديناصورات إلى طيور تحول الخلايا الطبيعية إلى سرطان: الطفرات الجينية والسمات التي تمنح ميزة البقاء على قيد الحياة.

التطور في الحيوانات مدفوع إلى حد كبير بالطفرات في الحمض النووي للخلايا الجرثومية – الحيوانات المنوية والبويضة اللذان يندمجان لتكوين الجنين. قد تمنح هذه الطفرات سمات تختلف عن تلك الخاصة بوالدي الأبناء مثل الكفوف الكبيرة والأسنان الحادة أو لون الشعر الفاتح. إذا كان التغيير مفيدًا ، مثل طفرة تفتح شعر أرنب يعيش في مناخ ثلجي ، يكون الحيوان أكثر قدرة على البقاء والتزاوج ونقل الجين المتحول إلى الجيل التالي. تتراكم مثل هذه التغييرات على مدى ملايين السنين ، وتحول في النهاية ، على سبيل المثال ، الديناصورات إلى طيور زرقاء.

ينشأ السرطان من نفس الضغوط التطورية ، ولكن على مستوى الخلايا الفردية داخل جسم الإنسان. بدلاً من الحيوانات التي تكافح من أجل البقاء في بيئة قاسية ، تتنافس الخلايا على الفضاء والمغذيات. نظرًا لأن الأعضاء المختلفة تتكون من أنواع مختلفة من الخلايا ، فإن السرطانات التي تنشأ من أعضاء مختلفة تختلف عن بعضها البعض في المظهر والسلوك وفي مدى استجابتها للعلاج.

نحن فريق من علماء الأورام وعلماء الأمراض وعلماء الترجمة الذين يعملون معًا لدراسة كيفية تطور السرطان. نعتقد أن فهم التطور هو المفتاح لفهم كيفية ظهور السرطان وكيفية علاجه.

التوقيت هو الجوهر

عادة ما تكون الخلايا البشرية في حالة دائمة من الموت والتجدد. تموت الخلايا القديمة ويتم استبدالها بخلايا جديدة. عادة ما تكون مراحل الموت والتجديد هذه منتظمة ، حيث تتعاون الخلايا في عملية معقدة توفر لها التغذية السليمة وتستبدلها بمعدل ثابت ، مما يزيد من الوظيفة العامة للعضو الذي يتكون منه.

الطفرات تعطل هذه العملية المنظمة. تغير التغييرات في الحمض النووي للخلية البروتينات التي تشكل بنية الخلية وتحكم سلوكها ، أحيانًا بطرق تؤدي بها إلى تكرار نفسها بشكل أسرع من جيرانها ، ومقاومة إشارات الموت الطبيعية وعزل العناصر الغذائية لنفسها.

يهاجم الجهاز المناعي ويقتل الخلايا الطافرة في معظم الحالات. ومع ذلك ، إذا نجا المرء وكرر نفسه عدة مرات ، يمكن أن يشكل ورمًا مكونًا من عدة خلايا متحولة. تستمر هذه الخلايا السرطانية في التكاثر والطفرة ، وتتطور حتى يكتسب الورم في النهاية القدرة على الانتشار في جميع أنحاء الجسم.

يمكن علاج السرطان المكتشف في المراحل الأولى من هذا التطور بشكل أكثر فعالية من السرطان في المراحل الأكثر تقدمًا. هذه الملاحظة تكمن وراء فعالية برامج فحص السرطان في خفض معدلات الإصابة بالسرطان.

على سبيل المثال ، يبدأ سرطان القولون على شكل ورم ، وهو ورم صغير على السطح الداخلي للقولون غير ضار من تلقاء نفسه ولكنه قد يتطور في النهاية ويكتسب القدرة على غزو جدار القولون والانتشار في جميع أنحاء الجسم. تتم إزالة السلائل محتملة التسرطن بسهولة أثناء فحوصات تنظير القولون ، مما يمنعها من التطور إلى سرطان القولون الغازي.

تتطلب السرطانات المختلفة علاجات مختلفة

بشكل عام ، تبدو السرطانات من أعضاء مختلفة متميزة عن بعضها البعض وتحتوي على بروتينات مختلفة. هذا يؤدي إلى اختلافات في سلوكهم.

تحت المجهر ، يبدو السرطان وكأنه نسخة مشوهة وغير منظمة من الأنسجة الطبيعية التي نشأ منها. تميل الخلايا السرطانية إلى احتواء نفس مجموعة البروتينات الموجودة في الأعضاء السليمة ، وبالمثل تستمر في أداء العديد من الوظائف نفسها. على سبيل المثال ، يحتوي سرطان البروستاتا على كميات كبيرة من مستقبلات الأندروجين ، والبروتينات التي ترتبط بهرمون التستوستيرون وتدفع الخلايا إلى النمو والبقاء على قيد الحياة. تعمل مستقبلات الأندروجين على تمكين وظيفة البروستاتا الطبيعية وتحفيز نمو سرطان البروستاتا.

تميل الأورام التي تظهر في عضو معين أيضًا إلى حدوث طفرات في نفس مجموعة الجينات ، حتى بين المرضى المختلفين. على سبيل المثال ، يعاني حوالي نصف مرضى الورم الميلاني ، وهو نوع عدواني من سرطان الجلد ، من طفرة في جين BRAF الذي يعزز نمو الخلايا وبقائها على قيد الحياة. في المقابل ، تعد طفرات BRAF نادرة في سرطان الرئة.

تختلف السرطانات أيضًا في عدد الطفرات التي تحتويها ، وهذا الرقم يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالعضو الذي تنشأ منه. يتأثر انتشار الطفرات أيضًا بالطفرات في الجينات التي تتحكم في إصلاح الحمض النووي. على سبيل المثال ، عادةً ما يكون لسرطانات الغدة الدرقية عدد قليل من الطفرات بينما تحتوي سرطانات القولون على العديد من الطفرات ، وهو رقم يزداد بشكل كبير في الأورام التي فقدت الجينات المشاركة في إصلاح الحمض النووي.

بسبب هذه الاختلافات الجوهرية في البروتينات والطفرات ، تستجيب الأورام من الأعضاء المختلفة للعلاج بشكل مختلف. على سبيل المثال ، يمكن علاج غالبية مرضى سرطان الخصية بالعلاج الكيميائي التقليدي جنبًا إلى جنب مع الجراحة. ومع ذلك ، يستجيب سرطان الغدة الدرقية وسرطان الجلد إلى الحد الأدنى للعلاج الكيميائي ويتطلبان أساليب مختلفة. يمكن استخدام اليود المشع فقط لعلاج سرطان الغدة الدرقية لأن خلايا الغدة الدرقية فقط هي التي تأخذ اليود كجزء من وظيفتها المعتادة.

غالبًا ما تستجيب الأورام التي تحتوي على عدد كبير من الطفرات جيدًا للعلاجات المناعية التي تساعد جهاز المناعة لدى المريض على مهاجمة الخلايا السرطانية. وذلك لأن الجهاز المناعي يرى الأورام التي تحتوي على المزيد من الطفرات على أنها أجنبي أكثر وبالتالي تتصاعد استجابة أكبر ضدها. على سبيل المثال ، يستجيب سرطان الجلد وسرطان المثانة والرئة جيدًا للعلاج المناعي ، لا سيما تلك التي فقدت وظيفة إصلاح الحمض النووي. على النقيض من ذلك ، فإن سرطان البروستاتا ، الذي غالبًا ما يؤوي عددًا منخفضًا من الطفرات ، عادة ما يستجيب بشكل سيئ للعلاجات المناعية.

يمكن أن تؤدي العلاجات إلى تطور السرطان

يمكن أن يدفع العلاج أيضًا السرطان إلى التطور أكثر ، ويكتسب طفرات مفيدة تساعده على البقاء على قيد الحياة ومقاومة العلاج.

على سبيل المثال ، مجموعة فرعية من سرطانات الرئة ناتجة عن طفرة في جين يسمى EGFR. يتم علاج هذه الأدوية بمجموعة من الأدوية التي تمنع البروتين الذي يشفره جين EGFR الطافر ، مما يؤدي إلى إبطاء نمو السرطان. غالبًا ما تطور سرطانات الرئة التي يتم علاجها بهذه الأدوية طفرة EGFR جديدة تسمى T790M والتي تمنح مقاومة لمعظم مثبطات EGFR. ومع ذلك ، فقد طور الباحثون دواءً آخر يثبط البروتينات مع T790M وطفرات EGFR الأخرى على نطاق أوسع ، مما يحسن بقاء المرضى الذين يعانون من هذه الأنواع من سرطانات الرئة.

وبالمثل ، غالبًا ما يتم علاج سرطان البروستاتا النقيلي بالأدوية التي تمنع مستقبلات الأندروجين ، لأنها تعتمد عليها في النمو والبقاء على قيد الحياة. بمرور الوقت ، تتطور الأورام استجابةً لهذه الأدوية وتطور طفرات تغير مستقبلات الأندروجين ، وتزيد بشكل كبير من كمية مستقبلات الأندروجين التي تنتجها أو ، في بعض الحالات ، تغير مظهرها ومحتوى البروتين تمامًا بحيث لا تعتمد على مستقبلات الأندروجين. للبقاء على قيد الحياة. في هذه الحالات ، يحتاج المرضى إلى علاجات مختلفة للتغلب على المقاومة.

ليست معركة سهلة

مكافحة السرطان هي معركة ضد التطور ، وهي العملية الأساسية التي دفعت الحياة على الأرض منذ زمن بعيد. هذه ليست معركة سهلة ، لكن الطب أحرز تقدمًا هائلاً.

انخفضت الوفيات بسبب السرطان في الولايات المتحدة منذ أوائل التسعينيات. يُعزى الكثير من هذا إلى برامج فحص السرطان والعقاقير الأكثر فعالية التي تم تطويرها مؤخرًا. وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على 332 علاجًا دوائيًا جديدًا للسرطان بين عامي 2009 و 2020. وهناك المزيد من الأدوية الجديدة في الطريق.