قد ترتبط العديد من سمات متلازمة داون باستجابة مناعية مفرطة النشاط المضادة للفيروسات – بحث جديد

الأشخاص المصابون بمتلازمة داون ، أو التثلث الصبغي 21 ، وهي حالة وراثية ناتجة عن نسخة إضافية من الكروموسوم البشري 21 ، شهدوا زيادة ملحوظة في متوسط ​​العمر المتوقع خلال القرن العشرين. في أوائل القرن العشرين ، نجا أقل من 20٪ من الأطفال حديثي الولادة المصابين بمتلازمة داون من سن 5 سنوات. من المحتمل أن تكون هذه الزيادات مدفوعة بمزيد من الإدماج في المجتمع العام ، ووقف إيداع المؤسسات في مرافق الطب النفسي والرعاية الطبية الأفضل.

على الرغم من هذه التطورات ، يتعرض الأشخاص المصابون بالتثلث الصبغي 21 لخطر متزايد للإصابة بالعديد من الحالات المصاحبة ، مثل عيوب القلب الخلقية وأمراض المناعة الذاتية واضطرابات طيف التوحد ومرض الزهايمر. من ناحية أخرى ، يميل الأشخاص المصابون بمتلازمة داون إلى انخفاض مستويات ارتفاع ضغط الدم وأنواع معينة من السرطانات.

إن فهم كيف يتسبب الكروموسوم 21 الإضافي في حدوث هذه المخاطر والمرونة يمكن أن يعزز الفهم الجماعي للحالات الطبية الرئيسية التي تؤثر أيضًا على عامة السكان. على سبيل المثال ، يمكن تفسير زيادة خطر الإصابة بمرض الزهايمر بين البالغين المصابين بمتلازمة داون جزئيًا من خلال وجود جين في الكروموسوم 21 يؤدي إلى زيادة إنتاج بروتينات بيتا أميلويد واللوحات المميزة لمرض الزهايمر.

في بحثنا المنشور حديثًا ، وجدت أنا وفريقي البحثي أن الجينات المشاركة في التحكم في جهاز المناعة ضرورية لتطوير العديد من السمات المميزة لمتلازمة داون. تساهم النتائج التي توصلنا إليها في مجموعة متزايدة من الأبحاث حول الدور المهم للجهاز المناعي في ظهور وشدة بعض الآثار الصحية السلبية للتثلث الصبغي 21 ، مما يدعم فكرة أن استعادة التوازن المناعي يمكن أن تساعد في تحسين نوعية حياة الأشخاص المصابين بهذه الحالة. .

عندما يكون الكثير من الأشياء الجيدة أمرًا سيئًا

الجينات التي حددناها ، والتي تشفر ما يسمى مستقبلات الإنترفيرون ، هي جزء مهم من دفاع الجهاز المناعي المضاد للفيروسات. تمكن هذه الجينات خلايانا من التعرف على مجموعة من البروتينات تسمى الإنترفيرون ، والتي تنتجها الخلايا المصابة بالفيروس لتنبيه الخلايا غير المصابة من حولها حول وجود فيروس أثناء العدوى.

في حين أن الإنترفيرون تؤدي إلى استجابة مناعية مفيدة ضد الالتهابات الفيروسية ، فإن فرط نشاط الإنترفيرون المزمن يمكن أن يكون له آثار ضارة. من المعروف أن الكثير من إشارات الإنترفيرون ضارة في الحالات الطبية مثل الذئبة الحمامية الجهازية ، وهي مجموعة من الاضطرابات الوراثية المعروفة باسم اعتلالات إنترفيرون و COVID-19 الشديدة.

والجدير بالذكر أن أربعة من الجينات الستة لمستقبلات الإنترفيرون البشرية توجد في الكروموسوم 21. معظم الناس لديهم نسختان فقط من كل كروموسوم وبالتالي سيكون لديهم نسختان فقط من هذه الجينات. نظرًا لأن الأشخاص المصابين بمتلازمة داون لديهم ثلاث نسخ من الكروموسوم 21 ، فإن لديهم أيضًا ثلاث نسخ من جينات مستقبلات الإنترفيرون. يساهم هذا في زيادة إنتاج مستقبلات الإنترفيرون عند المصابين بمتلازمة داون.

أراد فريقنا معرفة ما إذا كانت هذه النسخة الإضافية من جينات مستقبلات الإنترفيرون ، مقارنة مع ما يقرب من 200 جينة أخرى موجودة في الكروموسوم 21 ، تساهم في سمات متلازمة داون. للقيام بذلك ، استخدمنا نموذج فأر لمتلازمة داون. في نموذج الفأر هذا ، يتم مضاعفة منطقة كبيرة من جينومها والتي تعادل جزءًا كبيرًا من الكروموسوم البشري 21 ثلاث مرات لإعادة إنتاج العديد من سمات متلازمة داون.

باستخدام تقنية تحرير الجينات CRISPR ، قللنا عدد جينات مستقبلات الإنترفيرون من ثلاثة إلى اثنين نموذجيين ، وتركنا جميع الجينات الثلاثية الأخرى سليمة. وجدنا أن تصحيح عدد جينات مستقبلات الإنترفيرون يقلل بشكل كبير من أنماط التعبير الجيني غير الطبيعي عبر أنواع الأنسجة المتعددة ، سواء أثناء التطور الجنيني أو في الفئران البالغة. كان لدى هذه الفئران أيضًا استجابات مناعية أكثر تنظيماً ، ونمو قلب طبيعي ، وتقليل التأخر في النمو ، وتحسين الأداء في مهام الذاكرة والتعلم ، وحتى شكل الجمجمة والوجه الأكثر نموذجية.

بشكل عام ، تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أن مضاعفة جينات مستقبلات الإنترفيرون ثلاث مرات قد تسبب عددًا من السمات الرئيسية لمتلازمة داون.

الآثار العلاجية والتوجهات المستقبلية

يشير بحثنا إلى أن العديد من جوانب متلازمة داون ، وليس كلها ، قد تترافق مع فرط نشاط استجابة الإنترفيرون في الجهاز المناعي. كما أنه يدعم إمكانية استخدام الأدوية التي تخفف من هذه الاستجابة لعلاج بعض الآثار الصحية السلبية للتثلث الصبغي 21.

يقود فريقنا حاليًا تجربتين سريريتين لاختبار سلامة وفعالية أحد هذه الأدوية ، وهو tofacitinib (Xeljanz). ينتمي هذا الدواء إلى فئة من العقاقير تعرف باسم مثبطات JAK المستخدمة لعلاج حالات الالتهاب الذاتي. تركز إحدى التجارب على أمراض الجلد المناعية الذاتية الأكثر شيوعًا في متلازمة داون. تركز التجربة الثانية على اضطراب الانحدار متلازمة داون ، أو DSRD ، وهي حالة عصبية نادرة ولكنها مدمرة يمكن أن تؤدي إلى فقدان الكلام واضطراب النوم وصعوبة الحركة والهلوسة. هناك أدلة تشير إلى أن مجموعة فرعية من حالات DSRD قد تكون ناجمة عن خلل في التنظيم المناعي يؤثر على الدماغ.

تدعم نتائج دراستنا أيضًا مزيدًا من التحقيق في آثار فرط نشاط الإنترفيرون على نمو الجنين بشكل عام. اثنتان من السمات الرئيسية لمتلازمة داون التي وجدناها تأثرتا بتضاعف مستقبلات الإنترفيرون ثلاث مرات – أمراض القلب الخلقية وشكل الجمجمة والوجه – تتطور في الرحم.

على الرغم من أن أبحاثنا تظهر نتائج واعدة بشأن إمكانات مثبطات JAK والأدوية الأخرى التي تعدل جهاز المناعة لتحسين النتائج الصحية في متلازمة داون ، إلا أن هناك حاجة إلى مزيد من البحث على الأشخاص لتحديد سلامتهم وفعاليتهم.