كيف يمكن إعادة توجيه عقار للسرطان لمكافحة الطفيليات المسببة للملاريا

الملاريا سببها الطفيلي المتصورة المنجليةالذي ينتقل عن طريق البعوض. تقدر منظمة الصحة العالمية (WHO) أنه في عام 2020 ، كان هناك 241 مليون حالة و 627000 حالة وفاة في جميع أنحاء العالم ، و 94 ٪ من الحالات و 96 ٪ من الوفيات تحدث في أفريقيا جنوب الصحراء الكبرى. بشكل مأساوي ، تحصد الملاريا حياة طفل دون سن الخامسة كل دقيقة.

نظرًا لتوسع موائل البعوض مع الاحتباس الحراري ، فمن المرجح أن يصاب الناس بطفيلي الملاريا. تنصح منظمة الصحة العالمية بمكافحة ناقلات الأمراض لتقليل عدد البعوض وبالتالي تقليل احتمالية لدغات البعوض ، وكذلك الوقاية الكيميائية لمنع المرض في حالة عدم وجود لقاح فعال.

الطفيل التوكسوبلازما، وهو ابن عم مقرب من المتصورة، يصيب 2 مليار شخص في جميع أنحاء العالم وهو سبب مرض داء المقوسات. الأطفال والأشخاص الذين يعانون من ضعف في جهاز المناعة ، مثل المصابين بالإيدز أو السرطان ، هم أكثر عرضة للإصابة بالمرض. تشير الدراسات أيضًا إلى أن طفيليات التوكسوبلازما لها تأثيرات طويلة المدى على شخصية الشخص وسلوكه بسبب قدرتها على التعشيش في دماغ الإنسان ، وقد تلعب دورًا في مرض انفصام الشخصية والاضطراب ثنائي القطب.

على الرغم من الجهود الدؤوبة التي يبذلها العلماء للقضاء على هذين المرضين المنقولين بالطفيليات ، فإن الأدوية المتوفرة حاليًا لعلاجهما هي دون المستوى الأمثل ، ولا يوجد سوى القليل من البدائل ، إن وجدت.

الآثار الجانبية غير المرغوب فيها

غالبًا ما يكون لعلاج داء المقوسات آثار جانبية خطيرة مثل تسمم الكبد وتثبيط نخاع العظام ، والذي يشارك في إنتاج خلايا الدم ، مما يعرض الأفراد الذين يعانون من نقص المناعة لخطر أكبر. بالإضافة إلى ذلك ، لا توجد أدوية يمكن أن تقتل التوكسوبلازما عندما يثبت الطفيل نفسه على أنه عدوى كامنة في العضلات والدماغ. حتى في حالة وجود الأدوية ، يمكن أن تكون التكلفة عاملاً – فقد ظهر أحد الخيارات ، دارابريم ، الأخبار في عام 2015 بعد أن رفعت شركة Turing Pharmaceuticals السعر من 13.50 دولارًا إلى 750 دولارًا لكل جهاز لوحي في الولايات المتحدة ، مما يهدد وصول المرضى المعرضين للخطر.

في الأماكن التي تتوطن فيها الملاريا ، أصبحت العلاجات المركبة المكونة من مادة الأرتيميسينين (ACTs) الآن من أولى العلاجات. مادة الأرتيميسينين هي مستخلص نباتي نشأ في العلاج بالأعشاب الصينية التقليدية وتم تصنيعه لأول مرة من قبل الدكتور تو يويو ، الذي حصل على جائزة نوبل لعام 2015. ومع ذلك ، فإن مصدر القلق الرئيسي هو انتشار المقاومة لكل من الأرتيميسينين والأدوية البديلة ، في البداية في جنوب شرق آسيا ومؤخراً في رواندا وأوغندا. تحدث المقاومة عندما يفقد الدواء فعاليته ولم يعد قادرًا على علاج العدوى التي صُمم لعلاجها.

استراتيجية لتطوير الأدوية يمكن أن توفر الكثير من الوقت والمال في “تغيير الغرض” من العلاجات المعتمدة في البداية لأمراض أو حالات أخرى. ومن الأمثلة المعروفة السيلدينافيل Sildenafil ، الذي تم تطويره في الأصل لعلاج ألم الصدر الناجم عن مرض الشريان التاجي. بينما فشلت التجارب السريرية ، اكتشف العلماء أن أحد الآثار الجانبية للدواء كان الانتصاب ، وكان الغرض منه هو الفياجرا ، الذي يعالج ضعف الانتصاب. بينما تسابق الباحثون لتطوير علاجات Covid-19 ، حظيت إعادة توظيف الأدوية باهتمام كبير.

محاربة الطفيليات بعقار جديد

حقق فريقنا للتو إنجازًا علميًا باكتشاف دواء جديد ضد الطفيليات ، وهو التيراتينيب. تم تطويره في الأصل لعلاج الورم الأرومي الدبقي ، وهو سرطان دماغي عدواني ، قررنا أن التيراتينيب له نشاط طفيلي قوي ضد التوكسوبلازما. كما ينشط Altiratinib ضد Eimeria و Neospora ، وهما طفيليات ذات أهمية بيطرية تسبب خسائر اقتصادية كبيرة في الثروة الحيوانية.

عند مناقشة الأدوية ، غالبًا ما يستخدم العلماء مصطلح “آلية العمل” (MOA) لوصف ما يفعله الدواء بالفعل في الجسم. لفهم كيفية عمل التيراتينيب بشكل أفضل في الطفيلي ، فإن تحديد “هدفه” هو الكأس المقدسة. باستخدام علم الوراثة المتطورة ، قررنا أن الهدف الرئيسي لألتيراتينيب كان كيناز – وهو إنزيم يعدل كيميائيًا الجزيئات الأخرى وينظم بذلك نشاطها البيولوجي. في التوكسوبلازما ، يُعرف الكيناز بـ PRP4K ، بينما في المتصورة يشار إليه باسم CLK3.

يتم تنفيذ معظم وظائف الخلايا بواسطة البروتينات ، وهي جزيئات كبيرة ومعقدة. المعلومات التي تسمح للخلايا بتصنيع البروتينات موجودة في الحمض النووي. يبدأ إنتاج بروتين معين بنسخ (أي “نسخة”) الجين المقابل إلى جزيء مرسال RNA غير ناضج (mRNA).

إن mRNA غير الناضج هو “عمل مستمر” ، مشابه للرسم التقريبي الذي يحتاج إلى صقل. في الخطوة الثانية ، سيخضع mRNA لعملية تسمى “الربط”. ستزيل الإنزيمات الأجزاء غير الضرورية من جزيء الرنا المرسال غير الناضج ، مثل الخياطين الذين يلمسون قطعة من الملابس. يمكن اعتبار mRNA “الناضج” الناتج على أنه “المخطط النهائي” الذي سيتم استخدامه لإنتاج البروتين. إذا حدث خطأ ما أثناء التضفير ، فقد لا يعمل البروتين الناتج على النحو المنشود ، أو قد لا يعمل على الإطلاق.

إن كيناز PRP4K هو أحد “الخياطين” المشاركين في خطوة الربط هذه. يؤدي تثبيطه بواسطة التيراتينيب إلى تعطيل التضفير على مستوى الجينوم ، مما يؤدي إلى حدوث فوضى في إنتاج البروتين وموت الطفيليات.

تحديد مناطق الاهتمام

تتفاعل بعض مناطق البروتينات مع الجزيئات الموجودة في بيئتها ولذا فهي ضرورية لعملها. باستخدام أحدث الأساليب ، تمكنا من تحديد منطقة PRP4K حيث تحدث التفاعلات الكيميائية والتي يرتبط بها التيراتينيب. إذا تم تحديد موقع الربط بشكل أفضل ، فيمكن صنع مركبات أكثر فعالية.

تعلمنا أيضًا المزيد عن عقار الملاريا متعدد الأنواع TCMDC-135051 ، والذي لم يتوفر تجاريًا بعد. يمكن أيضًا ربط PRPK4 ، ولأن TCMDC-135051 و altiratinib لهما مثل هذه المساحات الكيميائية المتباينة ومن المحتمل أن تعمل بطرق مختلفة ، يمكن تطوير العلاجات بناءً على مزيج من الاثنين ، مما قد يحد من حدوث المقاومة نظريًا.

يسلط اكتشافنا الضوء على أهمية كيناز PRP4K / CLK3 كهدف دوائي في الطفيليات ويجعل التيراتينيب ، الذي تم تطويره في الأصل لعلاج السرطان ، خيارًا علاجيًا ليس فقط لعلاج الملاريا ، ولكن أيضًا داء المقوسات والأمراض الحيوانية المعرضة للطفيليات.