مرض وراثي نادر قد يحمي اليهود الأشكناز من مرض السل – دراسة جديدة

السل هو أعظم قاتل معدي للبشرية ، وتسببه البكتيريا التي تؤثر عادة على الرئتين ولكن يمكن أن تؤثر أيضًا على العديد من الأعضاء الأخرى في الجسم. في عام 2021 ، أصيب حوالي 10.6 مليون شخص بمرض السل (TB) وتوفي 1.6 مليون شخص بسبب المرض.

ومع ذلك ، فإن حوالي 95٪ من الأشخاص المصابين بالبكتيريا المسببة لمرض السل لا يمرضون. تمكن جهاز المناعة لديهم من تدمير الحشرة بنجاح.

أنا وزملائي مهتمون بما يجعل بعض الناس عرضة للإصابة بالسل ، بينما يبدو الآخرون محميين. نستخدم أسماك الزرد لدراسة المرض لأن أجهزتها المناعية تشترك في العديد من أوجه التشابه مع تلك الموجودة لدى البشر ، ومن الممكن التلاعب بجيناتها في المختبر. في دراستنا الأخيرة ، المنشورة في المجلة الإلكترونية PNAS ، استخدمنا هذا النوع من التلاعب لإظهار الجينات التي يحملها العديد من اليهود الأشكناز والتي تعرضهم لخطر الإصابة بمرض نادر تساعد أيضًا في حمايتهم من مرض السل.

وجد فريقنا سابقًا أن أسماك الزرد التي لديها طفرات جينية في إنزيمات معينة في خلاياها أصبحت أكثر عرضة للإصابة بالسل. توجد هذه الإنزيمات في الليزوزومات بالخلايا ، وهي مكونات تكسر المواد غير المرغوب فيها بما في ذلك البروتينات والدهون. عندما يتم تقليل إنتاج هذه الإنزيمات ، يمكن أن يؤدي ذلك إلى تراكم المواد السامة.

أحد أنواع الخلايا المعرضة لهذا التراكم هو البلاعم ، وهي خلية “تأكل” المواد السامة ، بما في ذلك البكتيريا ومنتجات النفايات. في الاضطرابات الليزوزومية ، تتحرك البلاعم ببطء وتصبح متضخمة لأنها تتراكم مواد غير مهضومة في الليزوزومات ، مما يجعلها أقل قدرة على مكافحة العدوى.

تحتاج البلاعم إلى التحرك بسرعة لمهاجمة البكتيريا والفيروسات الغازية. اسمهم يعني “آكلى لحوم البشر” ، وهذا بالضبط ما يفعلونه. لكن مع الاضطرابات الليزوزومية ، لا يستطيعون تحطيم الطعام الذي يأكلونه ، مما يجعلهم منتفخين وبطيئين ، وغير قادرين على أداء واجباتهم.

مقاومة للعدوى

ومع ذلك ، عندما قامت مجموعتنا بإجراء هندسة وراثية لسمك الزرد لنمذجة واحدة من هذه الاضطرابات الليزوزومية ، والتي تسمى مرض جوشر (يُطلق عليها اسم go-SHAY) ، وجدنا شيئًا غير متوقع للغاية: كانت هذه الأسماك مقاومة لمرض السل وليست حساسة للإصابة.

مرض جوشر هو مرض نادر يمكن أن يصيب أي شخص ، ولكن معدلاته مرتفعة بشكل ملحوظ بين اليهود الأشكناز – حوالي واحد من كل 800 مولود. في معظم الحالات ، يمكن أن يكون المرض خفيفًا نسبيًا ، مع أعراض تشمل تضخم الطحال والكبد وفقر الدم. حوالي ثلثي الأشخاص الذين يحملون نسختين من المتغير الجيني الأكثر شيوعًا لا يدركون أنهم حاملون.

لقد صنعنا سمكة الزرد باستخدام متغيرات جينية تسبب مرض جوشر عند اليهود الأشكناز ، وكما هو متوقع ، أصبحت الضامة الخاصة بهم متضخمة ولم تستطع تحطيم نوع غير عادي من الدهون يسمى سفينجوليبيد. ومع ذلك ، عندما تعرضت الأسماك لمرض السل ، فوجئنا باكتشاف أنها مقاومة للعدوى.

يعود سبب هذه المقاومة للعدوى إلى المادة الكيميائية الدهنية التي تتراكم في البلاعم في مرض جوشر. تم العثور على هذه المادة الكيميائية الدهنية لتكون بمثابة مذيب يمكنه قتل بكتيريا السل في غضون دقائق عن طريق تعطيل جدران الخلايا.

لقد دفعتنا هذه الأسماك دون قصد إلى نقاش مستمر في علم الوراثة البشرية منذ عقود: هل اليهود الأشكناز – الذين نعرف أنهم أكثر عرضة للإصابة بمرض غوشيه – أقل عرضة للإصابة بمرض السل بطريقة أو بأخرى؟ يبدو أن الجواب نعم.

شهد الشتات اليهودي الأشكنازي قرونًا من الاضطهاد ، وغالبًا ما أُجبروا على العيش في أحياء يهودية والهجرة من بلد إلى آخر. كان من الممكن أن يكونوا معرضين بشدة لمرض السل ، الذي ينتشر على نطاق أوسع بين ظروف المعيشة الأكثر فقراً والمناطق الحضرية المكتظة بالسكان.

يمكن أن تزيد هذه المتغيرات الجينية من خطر الإصابة بمرض جوشر ، ولكنها تساعد أيضًا في الحماية من مرض السل ، مما يمنحها ميزة انتقائية – أي تجعل المتغيرات أكثر عرضة للانتقال من جيل إلى جيل وبالتالي تنتشر بين السكان. تظهر ظاهرة مماثلة في المجموعات التي يحمل فيها الأشخاص المتغيرات الجينية التي تحميهم من الملاريا ولكن عند وجود أكثر من نسخة واحدة ، تسبب فقر الدم الضار أو حتى مرض الخلايا المنجلية.

على عكس مثال فقر الدم المنجلي ، فإن الأشخاص الذين يحملون نسختين من متغير جوشر الجيني – واحدة من كل والد – من المرجح أن يكونوا محميين ضد مرض السل. وذلك لأن وجود جين “صحي” واحد يولد ما يكفي من الإنزيم لإزالة المادة الكيميائية الدهنية القاتلة للبكتيريا حتى لا تتراكم.

قد يوفر هذا الاكتشاف أدلة على علاجات جديدة محتملة لمرض السل. قد تكون الأدوية التي تحاكي تأثيرات مرض جوشر – وتحديداً تراكم المادة الكيميائية الدهنية التي تعمل كمذيب – مفيدة في المكافحة العالمية لمرض السل.