كيف يغير الخرف الجبهي الصدغي ، المتلازمة التي تصيب بروس ويليس ، الدماغ – بحث يفك تشابك أسبابه الجينية

يعاني حوالي 55 مليون شخص في جميع أنحاء العالم من الخرف مثل مرض الزهايمر. في الآونة الأخيرة ، تم تشخيص الممثل بروس ويليس بأنه مصاب بالخرف الجبهي الصدغي ، أو FTD ، وهو نوع نادر من الخرف يصيب الأشخاص الذين تتراوح أعمارهم بين 45 و 64 عامًا. على عكس مرض الزهايمر ، حيث تتمثل الأعراض الأولية الرئيسية في فقدان الذاكرة ، عادةً ما تتضمن FTD تغييرات في السلوك .

قد تشمل الأعراض الأولية لـ FTD تغييرات في الشخصية والسلوك وإنتاج اللغة. على سبيل المثال ، يُظهر بعض مرضى FTD سلوكًا اجتماعيًا غير لائق واندفاعًا وفقدانًا للتعاطف. يكافح آخرون للعثور على الكلمات والتعبير عن أنفسهم. يمكن أن يكون هذا المرض الخبيث صعبًا بشكل خاص على العائلات والأحباء للتعامل معه. لا يوجد علاج لـ FTD ، ولا توجد علاجات فعالة.

ما يصل إلى 40 ٪ من حالات FTD لها تاريخ عائلي ، مما يعني أن السبب الجيني قد يكون منتشرًا في العائلة. منذ أن حدد الباحثون الطفرات الجينية الأولى التي تسبب FTD في عام 1998 ، تم ربط أكثر من عشرة جينات بهذا المرض. توفر هذه الاكتشافات نقطة دخول لتحديد الآليات التي تكمن وراء الخلل الوظيفي في الخلايا العصبية والدوائر العصبية في الدماغ واستخدام هذه المعرفة لاستكشاف الأساليب المحتملة للعلاج.

أنا باحث يدرس تطور FTD والاضطرابات ذات الصلة ، بما في ذلك مرض العصبون الحركي التصلب الجانبي الضموري أو ALS. ALS ، المعروف أيضًا باسم مرض Lou Gehrig ، يؤدي إلى ضعف العضلات التدريجي والموت. يمكن أن يؤدي الكشف عن أوجه التشابه في علم الأمراض وعلم الوراثة بين FTD و ALS إلى طرق جديدة لعلاج كلا المرضين.

الأسباب الجينية لـ FTD

تحتوي الجينات على التعليمات التي تستخدمها الخلايا لصنع البروتينات التي تؤدي وظائف أساسية للحياة. يمكن أن تؤدي الجينات المحورة إلى بروتينات متحولة تفقد وظيفتها الطبيعية أو تصبح سامة.

تخضع كيفية مساهمة البروتينات الطافرة في FTD لفحص مكثف لعقود. على سبيل المثال ، يساعد أحد البروتينات الرئيسية في FTD ، المسمى tau ، على تثبيت هياكل معينة في الخلايا العصبية ويمكن أن يشكل كتلًا في الأدمغة المريضة. بروتين رئيسي آخر ، البروجرانولين ، ينظم نمو الخلايا وجزء من الخلية يسمى الليزوزوم الذي يكسر منتجات النفايات الخلوية.

من اللافت للنظر أن الطفرة الجينية الأكثر شيوعًا في FTD – في جين يسمى C9orf72 – تسبب أيضًا ALS. في الواقع ، بصرف النظر عن الطفرات في الجينات التي ترمز لـ tau و progranulin ، فإن معظم الطفرات الجينية التي تسبب FTD تسبب أيضًا ALS. بروتين آخر ، TDP-43 ، يشكل كتلًا في أدمغة أكثر من 95٪ من حالات التصلب الجانبي الضموري وحوالي نصف حالات FTD. وبالتالي ، فإن هذه الاضطرابات تشترك في روابط وثيقة في علم الوراثة وعلم الأمراض.

الجينات المعدلة

يمكن أن تسبب الطفرة الجينية نفسها FTD في مريض واحد ، ALS في مريض آخر أو أعراض كل من FTD و ALS في نفس الوقت. من اللافت للنظر أن بعض الأشخاص الذين يحملون هذه الطفرات الجينية قد لا تظهر عليهم أعراض واضحة لعقود.

أحد الأسباب التي تجعل نفس الطفرة تسبب كلاً من FTD و ALS هو أنه بالإضافة إلى نمط الحياة والعوامل البيئية ، قد تؤثر الجينات الأخرى أيضًا على ما إذا كانت الجينات الطافرة تؤدي إلى المرض. يمكن أن يؤدي تحديد هذه الجينات المعدلة في FTD و ALS والأمراض العصبية التنكسية الأخرى إلى أساليب علاجية جديدة من خلال تعزيز نشاط تلك التي تحمي من المرض أو قمع نشاط تلك التي تعزز المرض.

لطالما كانت الجينات المعدلة محورًا للبحث في مختبري في كلية الطب بجامعة ماساتشوستس تشان. عندما كان مختبري لا يزال في سان فرانسيسكو ، تعاونا مع طبيب الأعصاب بروس ميلر وأنتجنا أول خطوط للخلايا الجذعية من مرضى FTD مع طفرات في البروجرانولين و C9orf72. يمكن تحويل هذه الخلايا الجذعية إلى خلايا عصبية للباحثين لدراستها في طبق بتري. يستخدم فريقي أيضًا ذباب الفاكهة لتحديد الجينات المعدلة ثم اختبار كيفية تأثيرها على المرض في الخلايا العصبية من مرضى FTD أو ALS.

على سبيل المثال ، بالتعاون الوثيق مع عالم بيولوجيا الخلية J. Paul Taylor ، كان مختبري من بين أول من اكتشف مجموعة فرعية صغيرة من الجينات المعدلة التي تساعد في نقل الجزيئات داخل أو خارج نواة الخلية العصبية. اكتشفنا أيضًا جينات معدلة تقوم بترميز بعض البروتينات التي تساعد في إصلاح الحمض النووي التالف. يمكن أن يوفر استهداف هذه الجينات المعدلة باستخدام تقنيات إسكات الجينات التي طورها الحائز على جائزة نوبل كريج ميلو وباحثون آخرون في UMass Chan علاجات محتملة.

علاج التغيرات السلوكية في FTD

نظرًا لأن الدماغ عضو معقد للغاية ، فقد يكون من الصعب جدًا فهم أسباب التغيرات الشخصية والسلوكية لدى مرضى FTD.

على مر السنين ، استخدم فريقي الفئران لدراسة أسباب هذه التغييرات. على سبيل المثال ، وجدنا أن التفاعل الاجتماعي المنخفض الذي لاحظناه في الفئران المصممة هندسيًا للحصول على FTD مرتبط ببروتيني مرض مختلفين في نفس الجزء من الدماغ ، مما يشير إلى أن هذه الأعراض قد تكون ناجمة عن عيوب في نفس الدائرة العصبية. يمكن عكس هذا العجز عن طريق حقن جزيء يسمى microRNA-124 في قشرة الفص الجبهي ، وهو جزء من الدماغ يتحكم في السلوكيات الاجتماعية.

علاوة على ذلك ، مع عالم الأعصاب المتعاون منذ فترة طويلة مع Wei-Dong Yao ، وجدت مختبراتنا أن الفئران المصابة بـ FTD لديها عيوب في نقاط الاشتباك العصبي في هذا الجزء من الدماغ. نقاط الاشتباك العصبي هي مناطق تتلامس فيها الخلايا العصبية مع بعضها البعض وتلعب دورًا مهمًا في نقل المعلومات في الجهاز العصبي. في الآونة الأخيرة ، وجد أن نقص التعاطف في نموذج فأر آخر من FTD يمكن عكسه عن طريق زيادة النشاط في قشرة الفص الجبهي.

توفر المزيد من الأبحاث لفهم الآليات الجزيئية ودوائر الدماغ وراء FTD الأمل في أن أعراضها المدمرة ، بما في ذلك التغيرات السلوكية والشخصية ، ستكون قابلة للعلاج في المستقبل.